Pero esta urbe sería destruida completamente en 1541, para ser fundada por segunda vez cuarenta y cuatro años más tarde, por Juan de Garay, quien le daría el nombre de Santísima Trinidad y Puerto de Nuestra Señora de los Buenos Ayres.
Esta segunda fundación, que se realizó en terrenos más altos, fue en las cercanías de la Plaza de Mayo (Monserrat).
Finalmente a la ciudad se la llamaría directamente Buenos Aires, y al nativo de la ciudad se lo denominaría porteño.

En 1776, Buenos Aires sería convertida en sede episcopal y capital del Virreinato del Río de la Plata por orden del Rey Carlos III de España, lo que la llevaría a depender directamente de la corona de España hasta 1810, consiguiendo su independencia en 1816, al igual que el resto de Argentina.

En 1860 Buenos Aires comienza su organización definitiva, creciendo bajo el influjo de las inmigraciones europeas y el desplazamiento poblacional local desde zonas rurales; y en 1880 es declarada Capital Federal de la República Argentina La capital, denominada Ciudad Autónoma del Gobierno de Buenos Aires, se encuentra rodeada por la provincia de Buenos Aires y por el Río de la Plata, y está divida en 47 barrios.